近年来，化学动力学疗法（Chemodynamic Therapy, CDT）已成为材料化学和肿瘤医学等多学科交叉领域的研究热点，并于2021年入选科睿唯安与中国科学院联合发布的《2021研究前沿》中的“重点热点前沿”。CDT的作用机理主要是利用纳米材料在癌细胞内催化芬顿/类芬顿反应，分解过氧化氢（H₂O₂）生成强氧化性的羟基自由基（OH）杀死癌细胞。目前，针对CDT的研究主要集中于从材料设计的角度，提升过渡金属基芬顿催化剂的催化活性，以实现高效的CDT治疗；但依然受限于以下两方面的瓶颈：一是受限于芬顿反应的动力学过程缓慢的瓶颈，即过渡金属从高价态向低价态转化（限速步）的低反应速率，极大地限制了H₂O₂分解产生OH的效率；二是受限于癌细胞内H₂O₂的空间分布不均匀的瓶颈，严重限制了芬顿催化剂在癌细胞内低H₂O₂浓度区域产生OH的效率。因此，亟需从材料学角度设计新型纳米催化剂，既可规避经典芬顿反应的限速步，同时也可在癌细胞内低H₂O₂浓度区域高效产生OH，但依然面临着巨大挑战。

 近日，复旦大学材料科学系/聚合物分子工程国家重点实验室步文博教授、复旦大学附属华东医院郑向鹏教授和同济大学附属第十人民医院吴叶林研究员的合作团队，创新性地提出了构建“非金属芬顿活性中心”用于肿瘤化学动力学疗法的新策略，为解决上述瓶颈问题提供了新的机遇。采用改进的皮其尼柠檬酸盐凝胶法，制备了一系列基于钙钛矿结构的钡元素掺杂钛酸铋钠（Bi_0.5-xNa_0.5Ba_xTiO_3-0.5x，BNBT-X）压电纳米晶体，利用低价Ba²⁺取代Bi³⁺的受主掺杂技术，可在BNBT-X晶体内巧妙构筑氧空位缺陷。值得关注的是，带正电的氧空位可以增强电子局域富集作用，成为催化过氧键断裂的活性位点，即为“非金属芬顿活性中心”。首先，利用医用超声波可引起压力变化的特性，诱导BNBT-X的晶体结构发生变化，通过调控材料内部的极化状态而形成内建电场。继而，内建电场可推动材料内部电子（e^-）和空穴（h⁺）的高效分离，其中，电子可以向H₂O₂的过氧键转移而生成OH（H₂O₂ + H⁺ + e^-OH + H₂O），提升材料催化分解H₂O₂生成OH的类芬顿反应活性，巧妙规避了高价态过渡金属还原为低价态这一经典芬顿反应过程的限速步；同时，分离的空穴可以氧化H₂O生成OH（H₂O + h⁺OH + H⁺），通过利用细胞内分布最为广泛的H₂O作为OH的额外来源，解决了传统CDT纳米药物在癌细胞内低H₂O₂浓度区域产生OH效率低的瓶颈。实验结果表明，BNBT-6中构筑的氧空位可有效降低H₂O₂和H₂O的解离能，赋予了材料在超声波激发下显著提升癌细胞全域内OH产率的能力，加剧了癌细胞的氧化应激，并可激活一种独特的细胞程序性死亡路径（坏死性凋亡），实现了对癌细胞的高效杀伤。

图例：构建“非金属芬顿活性中心”策略用于肿瘤化学动力学疗法示意图

       该研究提出的构建“非金属芬顿活性中心”用于肿瘤化学动力学疗法的创新策略，不仅规避了常规CDT中过渡金属从高价态转化为低价态的反应速率低的限速步，同时也突破了基于过渡金属的芬顿反应催化效率严重受限于癌细胞内H₂O₂空间分布的瓶颈，激活独特的坏死性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。从材料化学的角度，该研究提出的材料电子结构调控新策略，有望为用于CDT的纳米药物设计提供借鉴性思路；从生物学的角度，该研究揭示的独特坏死性凋亡机制，有望为治疗凋亡抵抗性肿瘤的新药物设计带来启示。

该研究成果获得了编辑和审稿专家的高度认可，并推荐快速发表于Advanced Materials。复旦大学材料科学系博士后吴际越（现为中国科学院上海硅酸盐研究所副研究员）、同济大学附属第十人民医院孟云和复旦大学材料科学系博士生吴帆为论文共同第一作者；步文博教授、郑向鹏教授和吴叶林研究员为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、上海市教委创新重大基础项目等经费支持。

论文信息：

Ultrasound-Driven Non-Metallic Fenton-Active Center Construction for Extensive Chemodynamic Therapy.

Jiyue Wu^†, Yun Meng^†, Fan Wu^†, Jieyun Shi, Qingwen Sun, Xingwu Jiang, Yanyan Liu, Peiran Zhao, Qiao Wang, Lehang Guo, Yelin Wu*, Xiangpeng Zheng* and Wenbo Bu*

Advanced Materials2023, DOI: 10.1002/adma.202307980.