化学动力学疗法（Chemodynamic Therapy，CDT），是一类利用肿瘤微环境激活纳米药物芬顿（类芬顿）反应，产生强氧化性羟基自由基（∙OH），用于肿瘤特异性治疗的新型肿瘤治疗技术，自2016年由步文博教授和施剑林院士团队提出后（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2101），引起了国际医学界的广泛关注，并于2021年入选科睿唯安与中国科学院联合发布的《2021研究前沿》化学与材料科学领域的“重点热点前沿”研究方向。与传统的肿瘤治疗技术不同，CDT充分体现了芬顿化学、纳米科学与肿瘤医学的交叉融合，为解决临床肿瘤治疗瓶颈问题提供了新的研究范式。然而，当前CDT相关研究主要聚焦于如何提升纳米药物的芬顿反应效率，却在一定程度上忽视了CDT的学科交融特征，由此产生了一系列悬而未决的关键科学问题。例如，“动力学”的科学本质是什么？肿瘤内各类化学物质如何影响芬顿反应效果？肿瘤细胞内复杂的纳米材料与生物相互作用如何影响CDT疗效？在CDT介导肿瘤细胞死亡的过程中，究竟发生了哪些生化反应？是否存在针对不同肿瘤类型的CDT纳米药物设计指导原则？深入理解上述“交叉节点”关键问题，是揭示CDT完整机制和进一步推动其临床转化的重大挑战。

近期，复旦大学材料科学系/聚合物分子工程国家重点实验室的步文博教授受邀权威期刊Angewandte Chemie International Edition，发表了题目为“A Forward Vision for Chemodynamic Therapy: Issues and Opportunities” 的学术见解（Scientific Perspectives）论文(Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202210415)，从芬顿化学、细胞生物学和纳米医学相结合的独特角度，凝练和总结了当前CDT研究面临的关键科学问题，解构了CDT的科学概念，并从学科交叉角度，前瞻性论述了CDT的未来研究方向和发展趋势。

活性中间产物∙OH是连接CDT化学反应与生物学效应的关键。因此，CDT可被分解为以下两个动力学过程：（1）化学动力学过程，包括纳米材料产生∙OH涉及的所有化学反应；（2）生物动力学过程，包括∙OH所涉及的所有胞内生化反应及相应细胞响应行为。这两个过程内的时序性动态相互作用，包括纳米材料-细胞相互作用，纳米材料-胞内分子相互作用和分子-细胞相互作用，就是CDT过程的最小单元，即“动力学”特征的集中体现。由此，如能对CDT的每个最小单元使用经典的化学动力学和生物分子信号转导方法进行透彻解析，将有望最终解答CDT相关的系列关键科学问题。

图1. 化学动力学疗法：基于化学反应与生物效应的动态相互作用

基于此，CDT未来探究方向包括：（1）从分子水平到电子水平解析化学动力学过程；即探究肿瘤微环境内化学分子（H⁺，H₂O₂，PO₄^3-，-SH，-COOH等）和反应中心电子态（局域电荷密度，自旋态等）对纳米材料介导芬顿反应动力学的影响。（2）从时空特征揭示CDT生物动力学过程；即探究基于纳米材料物化特征的运动轨迹、∙OH时空分布动态过程与动力学参数；进一步分析特定时空分布的∙OH介导细胞内生化反应；最终明确∙OH时序性生化反应调控的生物学效应相关的信号通路。

虽然CDT在机理认知和临床转化中仍存在挑战，但得益于材料化学、生物学和基础医学的蓬勃发展，CDT将极具发展潜力。从电子学角度重新认识芬顿反应，有望引入非金属材料作为反应中心高效产生∙OH，解决过量金属离子潜在的代谢毒性问题；CDT疗效与纳米材料胞内时空分布特征密切相关，可启发建立纳米药物与细胞的时空分布相互作用新机制，指导基于干扰细胞器时空串扰的下一代纳米药物，甚至发展基于时空可控生化反应的“细胞行为编辑”。后续工作对CDT完整机制的精准解析，将有望借助肿瘤全基因组测序技术，大数据和人工智能，建立联合肿瘤分型分期微环境化学特征、纳米材料时空分布特征和芬顿反应活性特征的纳米药物数据库，实现CDT治疗剂的定制化设计和精准医疗。

图2. CDT的生物动力学过程

该学术见解论文不仅系统凝练了CDT现阶段的关键科学问题，同时指明了该研究领域的未来发展方向，并为打破自然科学的多学科交叉壁垒树立了一个典范，有望促进材料学、化学、物理学、药学和生命医学等多学科的深度融合，从全新角度解决生命健康面临的重大科学问题。

复旦大学材料科学系博士后赵沛然为论文第一作者，通讯作者为复旦大学材料科学系/聚合物分子工程国家重点实验室李慧妍博士和步文博教授。

据悉，作为德国化学学会(GDCh)的旗舰期刊Angewandte Chemie，于2021年设立Scientific Perspectives（学术见解）类型文章，是将基于现阶段的实验与理论成果，由领域内的领军专家撰写。该类文章旨在梳理化学领域内最新的研究工作。它们将会就最新的概念、技术手段、实验现象给出有见地的归纳总结，将化学研究者们关注的话题、领域与领域内的实践经验结合，进行讨论，并期待这类文章将会对领域的发展起到深远的影响。自2021年设立Scientific Perspectives至今，该类型论文总共仅发表7篇，该篇论文也是中国学者首次在Angew. Chem.发表Scientific Perspectives论文，凸显了该领域内中国学者的重要影响力。

论文信息：

A Forward Vision for Chemodynamic Therapy: Issues and Opportunities

Peiran Zhao, Huiyan Li*, Wenbo Bu*.

Angewandte Chemie International Edition, 2023, DOI: 10.1002/anie.202210415.

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202210415